中国新药临床试验的幕后操作

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国家药监局每年审批的新药数量显著下降,从2004年受理了惊人的10009种新药申请,下降到2012年的6919种。

新药临床试验,事涉千万人生命安全。一起临床数据造假事件,揭开了中国新药临床试验令人不安的幕后操作。

相较6年前的试药乱象,国家食药总局的监管虽然持续加强,但尚待完善的新药临床试验机构审批制和不透明的追惩机制,仍让试药环节充满风险。

中国的医药信誉再度受到考验,这一次发生在临床试药环节。

根据美国食品药品监督管理局(FDA)2013年6月份公布的信息,一款由百时美施贵宝和辉瑞联合研发的新药阿哌沙班,审查过程将被延时三个月,因为中国一位临床研究中心管理人员和另一位监察员“更改了原始记录,掩盖了违反临床研究质量管理规范的证据”。这最终导致FDA调查人员对中国36个研究中心里24个数据提出质疑。

根据媒体报道,2012年1月,百时美施贵宝公司告知FDA,他们在中国临床研究的数据可能存在造假,并提交了研究结果更为详细的信息。一个月后,FDA要求他们提交更多的信息,包括在1200个研究中心以及在中国临床研究数据监管中更多的信息。随后,FDA决定延迟审批。

“消息出来,对中国临床试药行业信誉的打击是巨大的。”中国药物临床试验网负责人汪金海对南方周末记者称。

实际上,这个行业最严重的一起信誉危机发生在2007年。原国家食品药品监督管理局局长郑筱萸等一批药监官员被抓,郑筱萸因受贿罪被判死刑。他任职期间审批的亮菌甲素注射液、欣弗注射液,曾导致十人死亡,多名病人出现肾功能衰竭。

此后,国家食品药品监督管理局每年审批的新药数量显著下降,从2004年受理了惊人的10009种新药申请(当年美国食品药品监督管理局仅受理了148种),下降到2012年的6919种。

但阿哌沙班事件的发生令人疑惑,中国新药临床试验的监管机制究竟发生了多少改变,这起临床数据造假案仅仅是个孤立事件,还是普遍现象?

新药审批的秘密

“那时一年能批一万多种新药,基本上递交上去就能批。很多都是纸上文件,可以做出来的。”

规范严谨、数据可靠的临床试验,是药品上市前关键的一道安全屏障。

但在新中国成立后的药品制造历史中,很长一段时间并无临床试药概念。直到1980年代初期,随着临床药理学等学术概念在国内的发展,临床试验理念才被国内认可,而质量规范则在1999年参考世界卫生组织(WHO)的标准才逐步建立。

中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会副会长卓永清1997年就代表台湾公司在中国进行新药的临床试验,当时中国的法规还没有对临床试验有质量规范的要求。他对南方周末记者说,“最早都是我们来告诉国内的专家,这个临床试验的计划要怎么做,要注意什么。”

1999年,试行版药物临床试验管理规范(GCP)的建立,被看做中国临床试验规范管理元年,2003年,国家食品药品监督管理局又对该规范进行了修订,沿用至今,也是中国目前针对临床试验领域唯一的一个质量规范。

就在临床试验规范颁布的同时,中国的药品生产行业也在经历巨大变革。1998年药监局成立后,为解决中国缺医少药的局面,开始大力鼓励药企发展。

科贝源生物医药科技有限公司董事长程增江回忆,1999年,国家政策鼓励建新药厂,因此催生了中国的新药审批和临床试验需求。科贝源是一家本土的新药研发合同外包服务机构(CRO)。

一批这样的为新药研发提供服务的公司由此出现,这也是这个行业的第一轮创业高潮。在此之前,中国的药品研发能力基本掌握在各大高校和国营研究院所,国家队的新药研发“数量少,速度慢,和国外的差距很大,即便是仿制国外已经上市的药,难度也很大”。

然而,郑筱萸时代的“激进”方案,并未使中国医药产业的研发能力有根本改善,临床试验也只是“走过场”。

“当时一年能批一万多种新药,基本上递交上去就能批。很多都是纸上文件,可以做出来的。”据程增江介绍,2005年左右,做一个注册文件,服务价格在10万元以内,通常5万元就搞定了。现在同样的品种,成本要放大好多倍,需要50万到500万元。

“CRO的原罪其实就是那个阶段。”中国药物临床试验网负责人汪金海说。

在郑筱萸腐败案爆发、药监局进行调整后,国家食品药品监督管理局在2007年出台了新的药品注册管理办法,很多行业内人士都明显感到“审批越来越严了”。

“与2005年之前的审批高峰相比,目前临床试验的数量已经大大减少。”程增江称,申报上去被批复的成功率也大大降低。

不过,虽然受理申报新药的数量减少了,但新药临床试验环节的问题却没有消失。

400家“有资格”的机构

一个治疗感冒的化学三类药,临床试验的时间大概需要一年,费用在200万到300万元,而一个抗肿瘤的三类药物,则要耗时至少三年,费用在800万到1000万元人民币。如果是一类抗肿瘤药,临床试验要8年左右,耗资在6000万元左右。

与欧美国家的通行做法不同,中国对临床试验机构实行资格认证制度。只有通过药监部门审批的临床机构,才可以参与临床试验。目前已通过审批的机构近400家,多为各地的三甲医院。而在美国,任何一个有行医执照的医生都可以做临床试验。

杭州泰格医药科技股份有限公司总裁助理李宾认为,机构认证是一个应该渐渐取消而不是加强的趋势。要想对机构形成约束和竞争压力,只有在临床试验的机构认证上更开放,甚至取消机构认证,“事实上,现在的机构认证就成了权力寻租的空间”。泰格医药是中国本土唯一一家在创业板上市的CRO公司。

中国药物临床试验网负责人汪金海认为,正是对临床机构的数量管控,造成医院的绝对强势和一些试验不规范的产生。

“中国的医疗资源本身很紧张,被认证通过的临床试验机构本身又是有实力的名牌大医院,很难抽出足够的精力和时间参与临床试验。而一些执行临床试验的医生,也基本都是资深的医生,最忙的一群人,这些现实问题,很大程度上决定了临床试验的质量。”汪金海说。

在一个获得审批的医院里,临床试验机构往往有着浓厚的传统医院行政体制色彩。它们多脱胎于药剂科或者科研处,主任多由副院长或科研处长、药剂科科长兼职(少数是全职)。

华西医院GCP中心主任梁茂植对南方周末记者说,他所在的华西医院,近三年来平均每年在做的注册临床试验项目都在140项左右,北京一些大牌医院的项目数量可能更高。

按照国际经验,药企或CRO公司往往会派出监察员(CRA),对临床试验机构进行监督。但在中国,临床试药机制设计中用来制衡的监察员有时很难发挥作用,一方面因为他们本身水平有限,操作并不规范,另外则是因为医院的强势——在临床试药人集中的临床试药网论坛里,最常被抱怨的便是这一点,在医生忙的时候,一些监察员甚至还得帮忙干活。

中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会副会长卓永清自己也干过监察员,他认为监察员要扮演两个角色,一方面哄着医生,赶快把病历收上来,一方面要当警察,看你是不是完全按临床试验计划书在做。但现在医生比较强势,就不敢得罪医生。

卓永清透露,在一些临床试验机构,某些学科领域大腕,把临床试验的项目接下来,基本都会让下面的年轻医生来管,然后一两个星期团队碰一次头。但有时候医生太忙,碰头会开得不是特别频繁,试验的质量就可能会有问题,这就是后来为什么药监局要求一个专家不能管太多临床试验的原因。

在新药临床试验的利益链上,药品企业掏出的大笔临床试验费用,四分之一会支付给CRO,剩下四分之三则要支付给医院。

支付给医院的费用,除了医院收取的部分,下到具体科室后科室会扣掉一部分(主任也会留下一定比例),剩下的便是支付给研究者的费用、受试者的检查费以及部分受试者的补偿费。

据业内人士透露,一个治疗感冒的化学三类药,临床试验的时间大概需要一年,费用在200万到300万元,而一个抗肿瘤的三类药物,则要耗时至少三年,费用在800万到1000万元人民币。如果是一类抗肿瘤药,临床试验要8年左右,耗资在6000万元左右。

为了节省成本,在临床试验中极为重要的数据,在中国往往被忽略。据汪金海透露,这从费用比例就能看出来——在国外,数据统计就需要花费几十万甚至上百万人民币,而中国医院的数据统计只需要花几万元。

“我甚至见过一些合同文本上就直接写着保证临床试验一定通过。”汪金海说,“临床试验本身就是验证性的,怎么可能保证一定通过呢?”

除去医院这个环节,在临床试验结束后的阶段,也存在造假的可能。监察员收集核准数据后,会交给数据处理机构进行分析整理,形成提交给药监局药品评审中心审评的数据资料和报告。

“从试验机构收集到数据交还给药企后,确实有一些企业为了达到审评通过的目的,联合统计单位修改数据,有些企业胆大到把试验组和研究组的数据直接掉个个。”汪金海说。

他表示,对于医院机构的造假行为,还至少有法律规定、监督办法,而对于后期数据造假的问题,监管几乎是空白。

审查和追惩

从国内公开信息来看,很少有因临床试验阶段数据造假而被公开处理的药企、医院机构或CRO公司名单和信息。中国没有设立黑名单制度,临床试验项目和数据正在尝试部分公开。

如果临床数据造假,到了国家食药总局的审查阶段,是否能堵住呢?

一个药品,经过两到三年、耗资百万到千万的临床试验,获取临床数据后,最终要经过国家食药总局药品评审中心的过审,方能最终上市。所有新药上市前审评的权力都在药品评审中心。

可做对比的数据是,美国食品药品监督管理局(FDA)的人员有数千人之多,而中国的国家食药总局药品评审中心仅有120人,80个专家,涉及数据审核的数据部只有3个人。即使在新药审批申请大幅下降的2012年,他们也还需要面对6919个新药申请。

一方面是审批机构很可能审不过来,另一方面,则是造假并不需要付出很高的成本。

尽管针对数据造假,2001年发布的《中华人民共和国药品管理法》规定,申请药品会被“枪毙”,相关机构被处理。但从国内公开信息来看,几乎查不到因临床试验阶段数据造假而被公开处理的药企、医院机构或CRO公司名单和信息。

华西医院GCP中心主任梁茂植对南方周末记者称,此前发生过一些机构在真实性上出现问题,食药总局要求其整改,暂停临床试验资格的案例。“这些处理结果食药总局内部有个把握尺度。没有像国外那样实行黑名单,直接公布到网上。”

据他所知,食药总局内部也在讨论,是否实行黑名单制度。

信息公开其实是监督利器。美国专门设立了临床试验登记备案系统(clinicaltrials.gov),公开临床试验项目基本资料供公众查询。中国也正在朝这个方向走,药品评审中心已尝试在其网站公布部分临床试验项目的基本数据,不过目前并非全部。

“想了解临床试验项目的信息是很困难的。”汪金海称,信息的公开往往以保护企业技术机密为由就不做了,事实上FDA公布的也是回溯性信息,不会涉及技术机密的问题。

更为奇怪的是,过去几年,在出现药品质量问题的案件中,几乎都未涉及对相关药监人员、医院、新药研发外包机构的处罚。

2009年12月3日,国家食品药品监督管理局在监督检查中发现,江苏延申和河北福尔生物制药股份有限公司的7个批次人用狂犬病疫苗存在质量问题。该案最终由司法机关提起公诉,但是否有临床试验的相关人员受到处罚未见公开报道。

2010年,安徽人李立力在服用诺华抗乙肝病毒药物替比夫定(商品名“素比伏”)1年时间后,因横纹肌溶解导致多脏器衰竭死亡。对于该药物临床试验及审批中的责任,则没有定论,患者只能自己采取司法途径诉讼。

2012年,英国药品和健康产品管理局(MHRA)在对罗氏医药公司总部进行例行检查时,发现“罗氏未能有效评估超过80000份(含死亡病例)不良反应报告”,其中包括15161人的死亡病例报告。涉嫌的8种药物有5种在中国已经上市(分别是赫赛汀、美罗华、安维汀、特罗凯和派罗欣),以抗癌药为主。而对临床试验和药监审批相关人员的责任认定和处罚,在中国悄无声息,未见公开信息。

药品质量事故常常由多种原因造成,有临床试验环节的问题,也有生产环节的问题。但这些案件的发生是否与临床试验有关?在公开报道和国家食药总局的官方网站上,从未公布过调查结果。

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