中药注射剂禁用与推广之争

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中国每年大约有4亿人次使用中药注射剂,其中,基层医疗机构使用最为广泛,也是中药注射剂不良反应的重灾区。

对于曾被认为是中药现代化标志的中药注射剂,业界一直存在“全面禁用”和“大力发展”两种截然相反的声音。2009年监管层启动的再评价行动,尚无时间表,亦难料结论。

风口浪尖

2013年8月18日深夜,认证用户“丁香园”突然在微博上发布:“消息人士称,北京朝阳医院将以行政手段禁止任何中药注射制剂在医院的存在和使用。”

出于对中药注射剂安全性的担忧,这家国内最大的医生在线社区毫不掩饰对这一传闻的赞赏。

次日,北京朝阳医院紧急在微博上回应:朝阳医院一直没有使用过中药注射制剂。所以不存在“以行政手段禁止”一说。

这场发生在微博上的风波只是近年来围绕中药注射剂种种争议中的一段插曲。2013年7月,热毒宁、喘可治、喜炎平等15个中药注射剂入选《广东省基本药物增补品种目录(2013年版)》,一度将中药注射剂推到了风口浪尖。

一些医药界人士认为,由于频频出现不良反应甚至患者死亡事件,中药注射剂并不符合基本药物“安全、有效、价廉”的要求。

以中医药理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂被称为中药注射剂。它曾被认为是中药现代化的标志,却也一直是个矛盾的综合体。

它是中国最接近“重磅炸弹”的药品品类(国际通称年销售额10亿美元以上的为重磅炸弹式药品)。在2012年中国单品药物市场销售排行榜上,丹红、血栓通等十多个中药注射剂销售额均超过10亿元人民币,其中最高的单品销售额已达50亿元人民币。

然而,不少医药界人士却担心,如果安全性得不到大幅提升,这也可能是“定时炸弹”。

国家食品药品监督管理总局2013年公布的《2012年药品不良反应监测年度报告》显示,2012年全国药品不良反应监测网络共收到14个大类中药注射剂报告10.3万例次,其中严重不良反应报告5500余例次。仅以严重报告为例,所有中成药例次数排名前20位的,无一例外的都是中药注射剂。排前三的恰恰是临床上备受青睐的清开灵、参麦和双黄连注射剂。

“对于中药注射剂,一直存在两种截然相反的声音——一方建议彻底禁用,另一方要求大力发展。”中国工程院院士、中国中医科学院首席研究员李连达对南方周末记者说。

尽管争议重重,但这个拥有130多个品种,国内市场规模大概在300亿元的中药注射剂市场近五年仍以大约20%的增速在前行。

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不良反应重灾区

事实上,根据权威媒体披露的数据显示,中国每年大约有4亿人次使用中药注射剂,其中基层医疗机构使用最为广泛。

中国中医科学院中医临床医学基础研究所副所长谢雁鸣告诉南方周末记者,从统计数字看,基层医疗机构使用中药注射剂的费用占用药总费用的比例最高,约占15%,二级医院约占7%,三级医院只占3%-4%。

“从文献报道看,中药注射剂严重不良反应多发生在县级以下医院,在大型医院很少发生。”北京康派特药物研究与临床评价中心副主任张学斌认为,主要原因是基层医务人员受素质和知识水平的限制,不合理用药的现象远比大医院多。

此外,患者的要求也是导致中药注射剂在基层滥用的因素。张学斌曾在一家基层医院做过调查,输液室有35名患者,其中29人主动提出要使用注射剂,患者认为“输液比口服起效快”。

“发热用清开灵,感染用双黄连,心血管病用香丹针”一度被奉为临床业内的法则。

中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组张霄潇认为,通常大医院要求注射剂物质基础明确、作用机制基本清晰、治疗效果要有充分证据,而一些中药注射剂确实难以达到。这导致某些成分明确、有化学药品不可替代的优势且价格较高的中药注射剂产品在大医院有一定市场,其他的则多在中小医院使用。

8月24日,南方周末记者走访了3家广州的三甲医院,发现这些医院虽没有禁用中药注射剂,但实际使用并不多。

广东省人民医院门急诊注射室一位工作人员称,该院门诊楼中药注射剂使用较少,相对常见的有两种,一是痰热清注射液,多用于2-10岁孩童出现发热的情况;二是抗肿瘤用药中的康艾注射液,用于成人增强机体免疫力。

在中山大学附属第一医院用于公示收费依据的LED屏上,南方周末记者看到热毒宁注射液、痰热清注射液等中药注射剂。该院中医科教授张诗军称,该院中药注射剂一般为住院病人使用,门诊病人使用很少。

“三甲医院为什么内部禁用或者只在住院部使用?因为面对严重不良反应,只有住院部有抢救条件。”中国中医科学院研究员的周超凡对南方周末记者说,“现在的问题是,有抢救条件的三甲医院不怎么用,没有抢救条件的基层医院却大量使用。”

几经沉浮,集中爆发

中药注射剂并非新发明。早在1941年,八路军129师制药所在缺医少药的情况下研制了柴胡注射剂,以防治流感。到上世纪六七十年代,国家鼓励发展中医药,中药注射剂作为中药现代化的标志进入快速发展期。但由于缺乏基础研究,该类产品在理论上先天不足。

“都说中药注射剂是中西合璧的产物,可是无论是单独提取还是混合提取的中药注射剂,都背离了中医药的传统。”周超凡认为,单味成分提取的中药注射剂与化学药已经没有区别。

对于按照“君臣佐使”(中药方剂配伍原则)复方提取的混合物注射剂,西医也会质疑,从中药里提取这么多成分,其有效性和安全性,尚且是未知数,再通过静脉注射,绕过了肠胃屏障,直接进入血液,必然存在安全隐患。

1975年,身为中国药典委员会委员周超凡参与编撰《中国药典》,当时药典已经收录了23个中药注射剂。周超凡在翻译日本同行文章时发现,在提到中药注射剂时,对方甚至用了“草菅人命”的字眼。

“美国和日本也尝试过将柴胡制成注射剂,但都没有成功。”原国家药监局市场司司长骆诗文告诉南方周末记者,在日本所做的动物试验中,出现了肝损伤。

尽管尚未得到国际范围内的认可,中药注射剂并未停止发展的脚步,仅上世纪80年代,各地批准的中药注射剂就多达1400种。直到上世纪90年代后期,中药注射剂的审批才趋于严格。

这些历史遗留的问题,最终都在新世纪爆发。

周超凡对中药注射剂不良反应的关注始于2006年。当时轰动全国的鱼腥草注射液事件,连续导致北京、武汉两地6人死亡。

浙江台州的柳斌(化名)告诉南方周末记者,2005年他正在读高三,因为发烧去一家基层诊所就诊,他发现医生在常用的消炎退烧药之外,使用了鱼腥草注射剂。医生解释,这是纯中药制剂,无任何毒副作用。然而在注射过程中,柳斌出现了呼吸困难、不能说话、眼前发黑、意识模糊等症状,医院为此紧急停药输氧。

截至2006年6月,国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488例,严重药品不良反应258例,死亡44人。原国家药监局由此正式叫停鱼腥草等7种注射剂。

2008年10月,刺五加注射剂、茵栀黄注射剂等也先后造成各地多个死亡案例,包括一名刚出生九天的新生儿。

“一般来说静脉点滴,化学成分必须控制在5种以下。”卫生部全国合理用药监测网专家孙忠实告诉南方周末记者,而仅鱼腥草注射剂就包含48种化学成分。在孙忠实看来。中药注射剂的原料药味数越多,制备工艺难度就越大,将直接威胁着中药注射剂质量的稳定性和安全性。

再评价效果难料

鉴于严重不良反应事件频发,2006年3月,由时为全国政协委员的周超凡牵头,二十多名医卫组的政协委员联名提交《关于重视中药注射剂上市后再评价》的提案。

“当时我们从中药注射剂的处方组成、制备工艺、质量标准、功能主治和药物经济学等方面全方位论证了对其加强管理的紧迫性。”周超凡说。

也正是从那时起,关于中药注射剂出现了“全面禁用”和“大力发展”两种截然相反的声音。

“监管部门起初没有明确表态,最终倾向于有控制地发展。”院士李连达说。2009年7月,原国家药监局启动了全国中药注射剂安全性再评价专项行动,对于存在严重安全隐患的中药注射剂,对不能保证用药安全、不能控制风险或处方不合理的品种,予以淘汰或撤销其批准证明文件。

公开资料显示,截至2012年,涉及近百家中药注射剂企业的30多个品种退出了市场,并出台了13个新的中药注射剂标准。

2013年6月,一场有关中药安全性的学术研讨会在北京举行。长春中医药大学李超英教授是参会者之一。她告诉南方周末记者,与会的监管者和专家如今对中药注射剂都比较审慎。有专家提出,除了抢救之外,儿童用药尽量不要使用中药注射剂。

李超英建议,企业应主动追踪自己所生产的药品,对出现不良反应的案例进行汇总和研究。

对于再评价工作,多家企业并未回复南方周末记者的采访要求。上海一家上市公司的技术负责人告诉南方周末记者,以该企业生产的痰热清注射液为例,现阶段所做的安全性再评价工作包括两部分:动物试验方面,企业与当地高校合作,重新依据最新的技术指导原则进行系统试验;临床方面,企业向国家中医药管理局申请相关课题,对所生产的痰热清注射液的临床疗效、安全性等进行分析,目前,该课题已获得立项。

不过,也有学者担心再评价工作未必能提升中药注射剂的安全性。

“再评价工作属于重复性研究,仅验证药品的有效性和不良反应程度等,不包含改进。”李连达指出,因为按照目前的政策规定,一旦药品配方发生改变,必须重新试验审批。这导致企业宁愿重新报批新药,也不愿做出改进。

“4年多过去了,再评价也最好有个时间表。不能通过的就彻底否决。”最先提议再评价的周超凡认为,如果无限期地弄下去,中药注射剂的安全性仍将是个隐忧。


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